Conas is Féidir Leat Tuaslagthacht a Mhéadú: Straitéisí le haghaidh Foirmiú Drugaí

An freagra gairid: is féidir leat tuaslagthacht a mhéadú trí fhoirm fhisiceach an druga a mhodhnú, an cheimic foirmlithe a choigeartú, agus an fheithicil seachadta cheart a roghnú - le capsúil geilitín ról cumasaithe ríthábhachtach á imirt ar fud. Bíonn tionchar garbh ag tuaslagthacht uiscí lag 40% de dhrugaí a mhargaítear agus beagnach 90% de chomhdhúile i bpíblínte fionnachtana , rud a fhágann go bhfuil feabhsú intuaslagthachta ar cheann de na dúshláin is suntasaí ó thaobh tráchtála agus eolaíoch san eolaíocht chógaisíochta sa lá atá inniu ann. Téann an t-alt seo trí gach mórstraitéis le fíorshonraí ionas gur féidir leat a mheas cén cur chuige a oireann do chomhdhúil, do chumais déantúsaíochta agus d'amlíne.

Intuaslagthacht — arna sainmhíniú go foirmiúil mar an t-uasmhéid de shubstaint a thuaslagann i gcainníocht áirithe tuaslagóra ag teocht shonraithe — a chinneann an bhith-infhaighteacht go díreach. Ní féidir druga nach féidir a thuaslagadh a ionsú. Déanann an BCS (Córas Aicmithe Bithchógaisíochta) comhdhúile le tuaslagthacht íseal a lipéadú mar Aicme II nó Aicme IV, agus déanann foirmlitheoirí iarracht ollmhór iad seo a thiontú go táirgí atá inmharthana go cliniciúil. Tá sé chomh tábhachtach céanna an cheimic fhisiciúil atá mar bhonn agus thaca ag gach teicníocht a thuiscint agus fios a bheith agat cén teicníocht atá ann.

Cén Fáth Is é Intuaslagthacht an Dúshlán Foirmithe Ceannasach

D'athraigh fionnachtain drugaí nua-aimseartha go mór i dtreo comhdhúile lipophilic, ard-mheáchan móilíneach a cheanglaíonn go docht le spriocshuímh hidreafóbach. Tá an comhbhabhtáil intuartha: de ghnáth ní bhíonn comhdhúile a luíonn go maith i bpócaí ceangailteach próitéine intuaslagtha in uisce. Tá an meán-logP (comhéifeacht deighilte) na ndrugaí seolta ag dul in airde le fiche bliain anuas, agus measann an tionscal cógaisíochta go gcuireann fadhbanna tuaslagthachta idir. $1-3 billiún i gcostas forbartha in aghaidh an iarrthóra ar theip air, gan costais deise a chomhaireamh.

Meastar go ginearálta gurb é tuaslagthacht uiscí faoi 100 µg/mL an tairseach nuair a bhíonn gá le straitéisí gníomhacha foirmithe. Faoi bhun 10 µg/mL, is annamh a bhíonn cineálacha cur chuige caighdeánacha amhail muilleoireacht shimplí nó coigeartú pH leordhóthanach, agus is annamh a bhíonn teicneolaíochtaí cosúil le scaipthe soladacha éagruthach nó foirmlithe lipid-bhunaithe i capsule geilitín bheith ina roghanna príomhúla sliogáin. Faoi bhun 1 µg/mL, is gnách go mbíonn innealtóireacht nanacháithníní nó ceimic choimpléascach ag teastáil.

Léiríonn an dáileadh thuas meastacháin ó shonraí athbhreithnithe WHO agus FDA ar chógaisíocht bhéil mhargaíochta. Is éard atá i gcomhdhúile Aicme II — tuaslagthacht íseal, tréscaoilteacht ard — an deighleog is mó agus an limistéar ina ndírítear an chuid is mó d'obair fheabhsaithe intuaslagthachta. Is iad seo freisin na comhdhúile is coitianta a sheachadtar i capsule geilitín crua nó bog foirmlithe tar éis feabhsú tuaslagthacht.

Laghdú ar Mhéid na gCáithníní: Micronnization agus Nananization

Méadaíonn méadú ar mhéid na gcáithníní achar dromchla nochta do thuaslagóir, ag luasghéarú go díreach ar an ráta díscaoilte de réir chothromóid Noyes-Whitney: dC/dt = DA(Cs − C)/u . Má laghdaítear an trastomhas ó 100 µm go 1 µm méadaítear an t-achar dromchla faoi fhachtóir de 100, agus má laghdaítear é go 100 nm méadaítear an t-achar dromchla faoi 1,000 uair i gcomparáid leis an mbunleagan.

Micreanúchán (raon 1–100 µm)

Is féidir le muilleoireacht scaird agus muilleoireacht liathróid cáithníní API a laghdú go dtí an raon 1–10 µm. Is leor é seo do go leor comhdhúile BCS Aicme II agus úsáidtear go rialta é le haghaidh drugaí cosúil le griseofulvin, a bhfuil a mbith-infhaighteacht méadaithe ag os cionn 50% tar éis micronization i gcomparáid leis an bhfoirm unmilled. Is minic a líonadh ábhar micronized isteach go díreach capsúil geilitín crua nó a chumasc le excipients agus ansin cuimsithe, rud a fhágann go bhfuil comhoiriúnacht sliogán capsúl ina bhreithniú tábhachtach.

Nanonization (raon 100–1,000 nm)

Faoi bhun thart ar 1 µm, tuar sa chothromóid Ostwald-Freundlich go méadóidh cuaire na gcáithníní intuaslagthacht éifeachtach - ar a dtugtar uaireanta an iarmhairt Kelvin. Is féidir le nanacháithníní sa raon 200-600 nm a thaispeáint 2-10 × tuaslagthacht dealraitheach níos airde ná an t-ábhar criostalach mórchóir. I measc na dteicneolaíochtaí tá muilleoireacht meáin (teicneolaíocht NanoCrystal®), homogenization ardbhrú, agus muilleoireacht coirníní fliuch. I measc na samplaí tráchtála tá Rapamune (sirolimus), Emend (aprepitant), agus Tricor (fenofibrate). Déantar nanashuímh a chobhsú le polaiméirí cosúil le HPMC nó PVP agus dromchlaghníomhaithe, ansin líonta isteach iad. capsule geilitín sliogáin nó a phróiseáil i táibléad.

Léiríonn an chairt thuas an luasghéarú neamhlíneach sa ráta díscaoilte de réir mar a thagann laghdú ar mhéid na gcáithníní. Tabhair faoi deara an léim dhrámatúil faoi bhun 1 µm — seo an áit a dtosaíonn éifeacht Kelvin ag cur go bríoch le héifeacht an achair dromchla. Díorthaítear na sonraí ó litríocht chomhiomlán thurgnamhach thar chomhdhúile samhail BCS Aicme II lena n-áirítear fenofibrate, griseofulvin, agus itraconazole.

Spréanna Solad Éagorfacha: Criostail a Thiontú go Gloine

Tá an stát criostalach cobhsaí go teirmidinimiciúil ach níl sé intuaslagtha go dona. Níl ord móilíneach fadraoin ag an stát éagruthach, rud a fhágann go bhfuil fuinneamh inmheánach níos airde agus, dá réir sin, intuaslagthacht dhealraitheach níos airde - uaireanta 10-1,600 × os cionn an tuaslagthacht criostalach cothromaíochta , ag brath ar an cumaisc. Is é an dúshlán atá ann ná go n-athchriosálann ábhair éagruthacha le himeacht ama, rud a chailleann a mbuntáiste intuaslagthachta.

Téann scaipthe soladacha éagruthach (ASDanna) i ngleic leis seo tríd an API éagruthach a scaipeadh go móilíneach laistigh de mhaitrís polaiméire - de ghnáth HPMC-AS (hypromellose aicéatáit succinate), PVP-VA (aicéatáit polyvinylpyrrolidone-vinile), nó HPMC. Cuireann an polaiméir cosc ​​ar athchriostalú trí theocht trasdula gloine (Tg) an chórais a ardú agus bannaí hidrigine a fhoirmiú leis an druga. Is é an riail ghinearálta gur chóir go sáródh Tg an NSU deiridh 50°C os cionn na teochta stórála atá beartaithe , a chiallaíonn Tg ar a laghad 70–80°C le haghaidh stórála ag teocht an tseomra.

I measc na modhanna déantúsaíochta tá easbhrúite leá te (HME) agus triomú spraeála. Éilíonn HME cobhsaíocht theirmeach an druga (tá teochtaí próiseála 120-180 ° C coitianta), agus is fearr spraeáil a thriomú le haghaidh comhdhúile thermoabile. Is gnách go líontar an púdar scaipthe soladach mar thoradh air capsúil geilitín crua nó comhbhrúite i táibléad. Braitheann go leor mórdhrugaí ar an ardán seo: úsáideann Kaletra (lopinavir/ritonavir) HME, agus úsáideann Zelboraf (vemurafenib) teicneolaíocht púdar bulc réamh-mheasta (MBP).

Coimpléasc Cyclodextrin: Ionchamhlú Móilíneach

Is olagaishiúicrídí timthriallacha iad cyclodextrins (CDanna) le dromchla seachtrach hidreafail agus cuas istigh hidreafóbach. Is coimpléisc chuimsithe iad móilíní drugaí a luíonn isteach sa chuas seo, agus cuireann an bhlaosc hidreafail feabhas mór ar intuaslagthacht dealraitheach uiscí. Tá trastomhas cuas β-cyclodextrin thart ar 6.0–6.5 Å, a fhreastalaíonn ar go leor móilíní drugaí aramatacha.

Is é HP-β-CD (hydroxypropyl-β-cyclodextrin) an cyclodextrin grád cógaisíochta is mó a úsáidtear, arna fhormheas ag an FDA agus EMA i bhfoirmlithe béil, in-inste agus sróine. Is féidir le casta intuaslagthacht a mhéadú trí 5-5,000 huaire ag brath ar an tairiseach ceangailteach (Ka) agus lipophilicity an chomhdhúil. I measc na samplaí tráchtála tá tuaslagán béil Sporanox (itraconazole/HP-β-CD) agus Vfend IV (voriconazole/SBE-β-CD).

Maidir le foirmeacha soladacha dáileoga béil, déantar an púdar casta drugaí-CD a líonadh isteach go coitianta capsule geilitín crua sliogáin, go háirithe nuair a bhíonn an coimpléasc hygroscópach nó nuair a bhíonn an cumas táibléad lag. Tá an capsule geilitín cuireann sé bac fisiciúil ar ghlacadh taise, rud atá tábhachtach mar is féidir le coimpléisc cyclodextrin díchoimpléasc má ardaíonn gníomhaíocht uisce le linn stórála.

Tabhair faoi deara an scála loga - tá HP-β-CD agus SBE-β-CD i gceannas ar úsáid chógaisíochta mar gheall ar a n-acmhainn intuaslagtha níos fearr agus a nglactha rialála bunaithe. Is tuaslagóir cumhachtach é Methyl-β-CD ach tá imní cíteatocsaineachta aige a chuireann teorainn lena húsáid ar bhealaí tuismitheora.

Córais Seachadta Drugaí Lip-Bhunaithe agus an Ceangal Geilitín Capsúil

Baineann foirmlithe lipid-bhunaithe (LBFanna) leas as bealaí nádúrtha díleáite saille an chomhlachta chun drugaí lipophile a thuaslagadh. Seachas iallach a chur ar an druga a thuaslagadh i meán uiscí roimh ionsú, coinníonn LBF an druga tuaslagtha i maitrís lipid nó dromchlaghníomhaithe, agus é á chur i láthair don epithelium intestinal i bhfoirm atá ar fáil láithreach le glacadh trí iompar micellar nó soithíoch.

Eagraíonn an Córas Aicmithe um Fhoirmliú Lipidí (LFCS) na foirmlithe seo i gceithre chineál bunaithe ar chomhdhéanamh:

• Cineál I: Olaí simplí (tríghlicrídí) - gan dromchlaghníomhaithe. Is simplí ach éilíonn díleá le haghaidh scaoileadh drugaí. Sampla: vitimín E in ola arbhar.
• Cineál II (SEDDS): Dromchlaghníomhaí ola (HLB < 12). Córais féin-eiblithe seachadta drugaí a fhoirmíonn eibleachtaí garbh nuair a bhíonn siad i dteagmháil le huisce. Méid braoin ~100–300 µm.
• Cineál III (SMEDDS/SNEDDS): Comhthuaslagóir dromchlaghníomhaithe ola. Foirm fíneáil (100–250 nm) nó nana-eibleachtáin (<100 nm) go spontáineach. Is é Cyclosporine (Neoral) an fhréamhshamhail SMEDDS.
• Cineál IV: Meascán surfactant/comhthuaslagóir gan ola shuntasach. An-uisce-mheasctha, scaoileadh drugaí go tapa, íogair d'éifeachtaí caolaithe.

Is é an fheithicil seachadta riachtanach le haghaidh LBFanna leachtacha agus leathsoladach an capsule geilitín bog (softgel). Tá an capsule geilitín bog bhlaosc - comhdhéanta de geilitín, plasticizer (glycerin nó sorbitol), agus uisce - Soláthraíonn séala heirméiteach ar fud an líonadh leacht, a chosc sceitheadh, ocsaídiúcháin, agus dul isteach taise. Is samplaí clasaiceacha iad Cyclosporine (Neoral), saquinavir (Fortovase), agus isotretinoin (Accutane) de dhrugaí lipophilic ardluacha a foirmíodh i capsule geilitín bog foirmeacha dosage.

Le haghaidh líonadh leathsoladach - ábhair atá soladach nó greamaigh ag teocht an tseomra ach a leánn ag teocht an choirp - capsúil geilitín crua (dé-phíosa) a úsáidtear go forleathan freisin trí theas-líonadh nó próisis thermosoftening. Cuireann sé seo deireadh leis an ngá atá leis na meaisíní bás rothlacha speisialaithe a theastaíonn le haghaidh déantúsaíocht softgel, ag laghdú costas caipitil go mór.

Is féidir le LBFanna bith-infhaighteacht a mhéadú go mór. D’ardaigh bith-infhaighteacht ó bhéal Cyclosporine ó thart ar 30% (capsúl ola arbhar Sandimmune) go beagnach 60% (boggel microemulsion Neoral), le éifeacht laghdaithe bia agus líneacht dáileoige feabhsaithe . Is léiriú fíordhomhanda é seo ar conas an fheithicil cheart lipid a roghnú agus a chomhcheangal le feithicil iomchuí capsule geilitín is féidir leis an bhlaosc fadhb bhith-infhaighteachta atá ríthábhachtach ó thaobh na tráchtála de a réiteach.

Ionramháil pH agus Roghnú Salainn

Maidir le comhdhúile ianaithe, braitheann tuaslagthacht go mór ar pH tríd an gcaidreamh Henderson-Hasselbalch. Beidh méadú intuaslagthachta ag aigéad lag le pKa de 4.5 thart ar 10 n-uaire in aghaidh gach aonaid de mhéadú pH os cionn a pKa. Léiríonn bonn lag an inbhéartach: méadaítear tuaslagthacht de réir mar a laghdaíonn an pH faoi bhun an pKa. Is é an gaol seo le tuaslagthacht pH an fáth a léiríonn an chuid is mó de dhrugaí aigéadacha thuaslagadh gastrach níos airde ag pH íseal, agus tuaslagann drugaí bunúsacha go héasca in aigéad boilg ach d'fhéadfadh deascadh sa stéig neodrach.

Is é foirmiú salainn an straitéis feabhsaithe intuaslagthachta is mó a úsáidtear le haghaidh drugaí ianaithe - a úsáidtear i thart ar 50% de tháirgí drugaí a mhargaítear . I measc na bhfrithghníomhartha coitianta a fhoirmíonn salainn d'aigéid tá sóidiam, potaisiam, cailciam agus meglúimín; do bhunanna, hidreaclóiríd, sulfáit, mesylate, agus maleate is coitianta. Is féidir le foirmeacha salainn a thaispeáint 10–1,000 × rátaí intreacha díscaoilte níos airde i gcomparáid leis an aigéad saor in aisce nó bonn.

Mar sin féin, ní mór an feiniméan "íostuaslagthacht pH" (iarmhairt ian choiteann) agus an tiontú féideartha ar ais go dtí an saoraigéad/bun i sreabhán GI a chur san áireamh sa roghnú salainn. An fhoirm salainn is fearr a fhoirmiú in a capsule geilitín crua le heasmháin mhaoláin chuí (m.sh. aigéad citreach nó décharbónáit sóidiam) cruthaítear pH micrea-chomhshaoil fabhrach laistigh den capsule a chaomhnaíonn buntáiste tuaslagthacht trí dhíscaoileadh.

Innealtóireacht Chocrystal

Is criostail il-chomhpháirteacha iad cocriostail chógaisíochta ina bhfuil an API agus comhfhoirmeoirí amháin nó níos mó (móilíní neamh-ianacha) a choinnítear le chéile ag idirghníomhaíochtaí neamhchomhfhiúsacha amhail bannaí hidrigine, π-cruachta, nó fórsaí van der Waals. Murab ionann agus foirmiú salainn, ní gá grúpaí ianaithe a bheith ag cocrystallization, rud a fhágann go bhfuil sé infheidhme maidir le spás ceimiceach níos leithne.

Ceadaíodh an chéad táirge cocrystal arna cheadú ag FDA, Entresto (sacubitril-valsartan hemicalcium), in 2015 agus léirigh sé gur féidir le cocrystals ní hamháin sochair intuaslagthachta a sheachadadh ach airíonna cógaseolaíochta uathúla ón gcóimheas stoichiometric de dhá API i laitís criostail amháin. I gcomhthéacs feabhsaithe tuaslagthachta íon, léirigh cocrystals drugaí cosúil le carbamazepine, indomethacin, agus quercetin 2-20 × feabhsuithe tuaslagthacht thar fhoirmeacha criostalach tuismitheora, leis an buntáiste breise a bhaineann le cobhsaíocht teirmidinimice a sháraíonn foirmeacha éagruthacha.

Tá púdair chocrystal cobhsaí go fisiciúil, inphróiseáilte, agus ag luí leis an gclúdach caighdeánach isteach capsúil geilitín crua . Shoiléirigh an cosán rialála le haghaidh cocriostail ag an FDA i dtreoir 2018, á n-aicmiú mar shubstaintí drugaí seachas meascáin, rud a chuir dlús lena bhforbairt. Thart ar 30 iarrthóir cocriostail a bhí i bpíblínte forbartha cógaisíochta mar a rinneadh le suirbhéanna tionscail le déanaí.

Dromchlaigh, Comhthuaslagóirí, agus Tuaslagadh Polaiméir

Laghdaíonn dromchlaithe teannas idir-éadanach idir cáithníní drugaí agus meáin uiscí, agus os cionn a dtiúchan criticiúil micelle (CMC), cruthaíonn siad micelles a thuaslagann móilíní drugaí hidreafóbach ina gcuid istigh. Is gnách go sroicheann feabhsú tuaslagthacht trí thuaslagadh micellar 2–100× ag brath ar logP an druga agus comhéifeacht críochdheighilte micellar an dromchlaghníomhaithe.

Áirítear le dromchlaghníomhaithe cógaisíochta a úsáidtear go coitianta polysorbate 80 (Tween 80), sulfáit lauryl sóidiam (SLS), poloxamers (Pluronics), agus TPGS (D-α-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate). Tá TPGS thar a bheith suimiúil mar go gcuireann sé bac ar iompróirí eisilteach P-gp ag an am céanna, ag feabhsú tréscaoilteacht taobh le tuaslagthacht.

Méadaíonn comh-tuaslagóirí cosúil le PEG 400, glycol próipiléine, agus intuaslagthacht eatánóil trí chaidreamh log-líneach le codán toirte comh-tuaslagóirí. Úsáidtear iad seo go coitianta i líonadh leacht capsule geilitín foirmlithe. Is féidir le PEG 400 ag 50% v/v tuaslagthacht drugaí nach bhfuil intuaslagtha go dona a mhéadú trí 10–1,000× , cé go gcaithfear caolú in vivo i sreabhán GI a bhainistiú go cúramach chun deascadh a chosc.

Is féidir le polaiméirí amphiphilic cosúil le HPMC, PVP, agus Soluplus® gníomhú mar thuaslagóirí polaiméire freisin. Is polaiméir intuaslagtha tiomnaithe é Soluplus® (caprolactam polaivinile-aicéatáit-polaivinile graft glycol) a forbraíodh do HME agus triomú spraeála le próifíl comhoiriúnachta thar a bheith leathan. Tá a CMC micellar timpeall 7.6 mg/L in uisce, agus tá sé léirithe 4-200 × feabhsuithe tuaslagthacht le haghaidh drugaí eiseamláireacha iolracha BCS Aicme II i staidéir réamhchliniciúla.

Sliogáin Capsule Geilitín Crua vs Bog: An Coimeádán Ceart a Roghnú

Rogha na capsule geilitín ní cosmaideach é an cineál — is cinneadh foirmlithe lárnach é a idirghníomhaíonn le straitéisí intuaslagthachta ar bhealaí brí. An dá crua agus bog capsule geilitín Tá sliogáin comhdhéanta den chuid is mó de cholaigine hidrolyzed (geilitín), ach tá difríocht shuntasach idir a gcomhdhéanamh, a mhonarú, a gcomhoiriúnacht líonta agus a n-iompar díscaoilte.

Capsúil Crua Geilitín (HGCanna)

Crua dhá phíosa capsule geilitíns comhdhéanta de chorp agus caipín, a bhfuil de ghnáth taise 10-15% ag cothromaíochta. Glacann siad le líonadh soladach (púdair, gráinníní, millíní, táibléid) agus le líonadh leathsholadach nó leachtach nuair a bhíonn siad séalaithe go cuí. Tuaslagann HGCanna go tapa i sreabhán gastrach nó stéigeach — laistigh de ghnáth 5-10 nóiméad faoi choinníollacha caighdeánacha díscaoilte an USP — rud a fhágann go bhfuil siad sármhaith le haghaidh feidhmchláir a scaoiltear láithreach nuair a bhíonn gá le díscaoileadh tapa. Léiríonn líonadh leathsholad teirmeasúnaithe (m.sh., maitrísí bunaithe ar PEG nó bunaithe ar ghliocród) i HGCanna deighleog mhéadaitheach de fhoirmlithe lipid-bhunaithe.

Capsúil Bog Geilitín (Softgels)

Soft capsule geilitíns is sliogáin aonphíosa iad a bhfuil cion plaistigh níos airde acu (glycerin agus/nó sorbitol, 20–30% w/w ar gheilitín) a ligeann don bhlaosc fanacht solúbtha. Teastaíonn déantúsaíocht dísle rothlacha nó plátaphreasa uathu agus tá siad deartha go sonrach le haghaidh líonadh leachta nó leathsholad. Is iad Softgels an fheithicil is fearr le haghaidh LBFanna de Chineál II–IV, agus cosnaíonn a nádúr séalaithe go héifeachtach líonadh atá íogair ó thaobh ocsaigine. Is gnách go mbíonn cion taise bhlaosc 6–10% i gcothromaíocht, agus teastaíonn bainistíocht chúramach ar aistriú uisce idir sceallóga agus líonadh le linn stórála — ní mór foirmlí líonta a dhearadh le gníomhaíocht uisce agus comhoiriúnacht líonadh sliogán san áireamh.

HPMC (Vegetarian) Roghanna Capsule

Úsáidtear níos mó capsúil meitilecheallalóis hidroxypropil mar roghanna eile capsule geilitíns do mhargaí vegetarian/vegan agus do líonta hygroscópacha a idirghníomhaíonn le geilitín. Tá tuaslagadh capsúl HPMC beagán níos moille ná an geilitín - go háirithe ag íseal-taise - agus tá imoibríocht níos ísle acu le haildídí, rud a fhágann gur fearr iad le haghaidh foirmlithe ina bhfuil PEG 400 nó polasorbates ar féidir leo rian sárocsaídí a ghiniúint. Mar sin féin, i gcás fhormhór na n-iarratas feabhsaithe intuaslagthachta, tá an capsule geilitín fós mar an caighdeán tionscail mar gheall ar a stair rialála bunaithe, airíonna meicniúla níos fearr, agus comhoiriúnacht líonta níos leithne.

Polymorphism agus Criostail Rialú Nós

Is féidir go leor substaintí drugaí a bheith ann i bhfoirmeacha iolracha criostalach (polymorphs) le socruithe pacála éagsúla agus dá bhrí sin fuinnimh agus intuaslagthachtaí laitíse éagsúla. Bhí tuairim is tuairim ag an polymorph Foirm II clúiteach Ritonavir, a bhí le feiceáil i softgels tráchtála i 1998. 4 × tuaslagthacht níos ísle ná Foirm I agus ba chúis le haisghairm mhór ar dhruga VEID Abbott Norvir — ceann de na teipeanna polymorph is iarmhartacha i stair na cógaisíochta.

Is cur chuige amháin é an polymorph cobhsaí is airde fuinnimh (agus dá bhrí sin is airde-tuaslagthacht) a roghnú, cé go mb'fhéidir nach é an polymorph is intuaslagtha an ceann is cobhsaí. Is féidir le modhnú nós criostail — an cruth seachtrach a athrú gan an struchtúr inmheánach a athrú — feabhas a chur ar thuaslagadh freisin trí aghaidheanna criostail achar dromchla níos airde a nochtadh do thuaslagóir.

Tá tuaslagáití agus hiodráití ábhartha freisin: is gnách go mbíonn tuaslagthacht níos airde ag foirmeacha ainhidriúla ná hiodráití (tá nascáil hidrigine comhlíonta ag an hydrate cheana féin), agus is féidir le tuaslagáití áirithe tuaslagthacht i bhfad níos airde a léiriú ná ceachtar acu. Mar shampla, tá an fhoirm ainhidriúil de theophylline thart 1.25 × níos intuaslagtha in uisce ag 25°C ná a mhonaihiodráit. D’fhéadfadh cuma measartha a bheith ar na difríochtaí seo, ach i gcás drugaí ar imeall na fuinneoige teiripeacha, tá rialú polymorph ríthábhachtach. Ag cuimsiú an polymorph optamaithe i a capsule geilitín crua le gníomhaíocht taise íseal cuidíonn sé le comhshó soladach-fhoirme in-phacáiste a chosc.

Teicneolaíocht Sreabhán Sárcriticiúil agus Cur Chuige Nua

Tá airíonna uathúla tuaslagóra ag CO₂ supercritical (scCO₂) is féidir a tiúnadh de réir brú agus teochta. Is féidir le próisis RESS (Méadú Mear ar Réitigh Sárcriticiúla) agus SAS (Supercritical Anti-Tuaslagóir) nanacháithníní drugaí nó comh-deascadáin éagruthacha a tháirgeadh le polaiméirí ag méideanna agus moirfeolaíochtaí na gcáithníní atá rialaithe go beacht gan tuaslagóirí orgánacha iarmharacha. Mar shampla, próiseáil SAS de felodipine le HPMC tháirgtear cáithníní éagruthach le 8 × ráta díscaoilte níos airde i gcomparáid le druga neamhchóireáilte.

Táirgeann electrospinning comhdhúile nanashnáithíneacha polaiméire-drugaí a bhfuil achar dromchla an-ard agus díscaoileadh tapa acu. Is féidir le nanachaibrí luchtaithe drugaí ó pholaiméirí cosúil le PVP nó HPMC-AS tuaslagadh beagnach iomlán a thaispeáint laistigh de 5 nóiméad - feabhas suntasach ar API criostalach. Díscaoileann an struchtúr snáithín ultrafine go tapa i sreabhach GI, agus is féidir an táirge a bhailiú agus a líonadh isteach capsule geilitíns .

Tá priontáil 3D (déantúsaíocht breiseán) ag oscailt féidearthachtaí nua chun struchtúir atá luchtaithe ó dhrugaí a chruthú le céimseata saincheaptha a uasmhéadaíonn cóimheasa dromchla-achar-go-toirte. Is féidir le céimseataí táibléid le cainéil inmheánacha nó struchtúir laitíse próifílí díscaoilte rialaithe a sholáthar nach féidir a bhaint amach le gnáthdhlúthú. Féadfar na foirmeacha clóite seo a chur isteach capsúil geilitín crua nó a úsáidtear mar fhoirmeacha dáileog aonair.

Is féidir le silica mesoporous (m.sh., gráid Syloid®) druga éagruthach a luchtú isteach i bpiocháin nanascála (trastomhas 2-50 nm), ag cur srian fisiceach ar mhóilíní chun athchriostalú a chosc agus achar dromchla a mhéadú go suntasach. Éifeachtúlachtaí lódála de 20–40% w/w is gnách, agus is féidir le díscaoileadh druidim le drugaí díscaoilte. Sreabhann an púdar drugaí-silea mar thoradh air go maith agus tá sé ag luí go hiomlán le líonadh isteach caighdeánach capsule geilitín crua sliogáin.

Comparáid a dhéanamh idir Straitéisí Feabhsaithe Tuaslagthachta: Creat Praiticiúil

Níl aon straitéis amháin níos fearr go huilíoch. Braitheann an cur chuige is fearr ar airíonna fisiciceimiceacha an chomhdhúil (logP, pKa, leáphointe, meáchan móilíneach), dáileog inmhianaithe, amlíne forbartha, cumas déantúsaíochta, agus straitéis rialála. Déanann an chairt thíos tagarmharcáil ar phríomhchur chuige thar chúig ghné phraiticiúla is tábhachtaí i bhforbairt chógaisíochta.

Is é foirmiú salainn na scóir is airde maidir le luas na forbartha agus cobhsaíocht - is é an straitéis chéad líne í do chomhdhúile ianaithe agus ba cheart é a mheas i gcónaí roimh theicneolaíochtaí níos casta. Maidir le comhdhúile neamh-ianaithe, an-lipophilic (logP > 4, tuaslagthacht < 10 µg/mL), scaipeanna soladacha éagruthacha nó foirmlithe lipid-bhunaithe i capsule geilitín is gnách gurb iad sliogáin na cosáin is éifeachtaí, in ainneoin castacht forbartha níos airde.

An teaglaim de choimpléasc cyclodextrin le heasmhaireoirí lipid, nó ASD éagruthach le dromchlaghníomhaithe-luchtaithe capsule geilitín líonadh, ag éirí níos coitianta do chomhdhúile foircneacha íseal-intuaslagtha i bpíblínte oinceolaíochta agus antifungal nuair is gá meicníochtaí iolracha a chruachadh chun sprioc-tiúchan plasma a bhaint amach.

Comhoiriúnacht Excipient agus Cobhsaíocht Capsúil Geilitín

Níl sé úsáideach foirmiú le haghaidh tuaslagthacht uasta ach amháin má fhanann an táirge cobhsaí trína seilfré. Próitéin is ea geilitín agus imoibríoch í le haildéid — neamh-chomhoiriúnacht aithnidiúil is cúis le tras-nascadh an capsule geilitín bhlaosc, as a dtagann díscaoileadh mall agus teip in vivo féideartha. I measc na bhfoinsí aildéid tá:

• Táirgí sárocsaídiúcháin lipid (go háirithe ó aigéid shailleacha neamhsháithithe i LBFanna)
• Polysorbate 80 ocsaídiúcháin
• Díghrádú PEG ag teochtaí ardaithe
• Siúcraí a laghdú (imoibrithe de chineál Maillard)
• Blasanna agus datháin áirithe

Cuirtear frithocsaídeoirí (BHA, BHT, vitimín E, sliocht Rosemary) go rialta le líonadh LBF ag 0.01–0.1% chun ocsaídiú lipid a chosc agus capsule geilitín sliogán. Cosnaíonn pluidéadú nítrigine le linn déantúsaíochta agus pacáistithe le triseoirí agus scavengers ocsaigin an táirge críochnaithe tuilleadh. Éilíonn USP <711> tástáil díscaoilte a thugann cuntas ar thrasnascadh féideartha ag baint úsáide as einsímí nó an modh díscaoilte dhá chéim a shonraítear i dtreoir FDA ar thrasnascadh geilitín.

Tá bainistíocht taise chomh ríthábhachtach céanna. Tá an capsule geilitín déanann an bhlaosc a cion uisce a chothromú le taise comhthimpeallach. Maidir le líonadh hygroscópach - atá coitianta i gcoimpléisc cyclodextrin, púdair éagruthacha, agus foirmeacha salainn - is féidir le haistriú taise ón líonadh go dtí an bhlaosc an bhlaosc a dhífhoirmiú, agus is féidir le haistriú ón bhlaosc go líonadh dlús a chur le hathchriostalú drugaí éagruthacha. Is gnáth-chleachtas é pacáistiú i mbuidéil HDPE le triseoir nó i bpacáistí blister PVC/PVDC a bhfuil airíonna bacainní cuí acu le haghaidh tuaslagthacht feabhsaithe capsule geilitín táirgí.

Breithnithe Rialála maidir le Foirmlithe Feabhsaithe Intuaslagthachta

Déileálann rialtóirí le foirmlithe feabhsaithe intuaslagthachta le grinnscrúdú breise i gcomparáid le foirmeacha dáileoga béil soladach traidisiúnta, toisc go mbraitheann an fheidhmíocht ar an idirghníomhú idir staid soladach API, maitrís excipient, agus iompar bhlaosc capsule. I measc na bpríomhphointí teagmhála rialála tá:

• Comhghaol in vitro-in vivo (IVIVC): Spreagann treoir FDA Leibhéal A IVIVC le haghaidh foirmlithe casta, a éilíonn tuiscint mheicníoch ar an gcaoi a ndéantar próifílí plasma a thuar le díscaoileadh sna meáin bhithábhartha. Tá sé seo thar a bheith tábhachtach do chomhcheangail capsule LBF-geilitín nuair a bhraitheann feidhmíocht in vivo ar ghníomhaíocht lipáis gastrach, tiúchan bile, agus motility GI.
• Biththarscaoileadh: Ceadaíonn bith-tharscaoileadh BCS-bhunaithe (treoir FDA 2017, treoirlíne EMA 2010) tástáil díscaoilte chun roinnt drugaí Aicme I agus III a chur in ionad staidéir bhithchoibhéis in vivo. Is annamh a cháilíonn drugaí Aicme II gan údar fairsing.
• Spréanna soladacha éagruthacha — ICH Q8/Q11: Ní mór foirm fhisiceach an API tráth a mhonarú agus le linn stórála a rialú agus a shaintréithe. De ghnáth bíonn gá le DSC, XRPD, NMR soladstaide, agus PLM le haghaidh aighneachtaí tréithrithe éagruthacha.
• Foinse geilitín agus comhlíonadh BSE/TSE: Gach capsule geilitín ní mór do mhonaróirí cloí le Nóta Treorach EMA maidir le riosca einceifileapaití spúinseacha in-tarchurtha a íoslaghdú. Tá próifílí riosca éagsúla ag geilitín muc agus geilitín bó-fhoinsithe cnámh. Tá sé seo doiciméadaithe sa Mháistirchomhad Drugaí (DMF) atá i seilbh an tsoláthraí capsúil.

Bíonn tionchar láidir ag doiciméid treorach aicmithe agus díscaoilte BCS an FDA (a nuashonraíodh le déanaí in 2017 agus 2021) ar roghnú straitéise foirmithe. Úsáidtear Samhaltú agus Insamhladh Bithchógaisíochta (BM&S), lena n-áirítear ardáin GastroPlus® agus PK-Sim®, níos mó agus níos mó in aighneachtaí rialála chun an cur chuige foirmithe a chosaint agus chun feidhmíocht dhaonna ó shonraí in vitro a thuar. Trí na huirlisí ríomhaireachtúla seo a chomhcheangal le tástáil tuaslagtha bithábhartha (FaSSIF, FeSSIF, FaSSGF media) i bhforbairt luath, laghdaítear an baol go dtarlóidh teipeanna déanacha.

Crann Cinntí chun an Straitéis Chóir a Roghnú

I bhfianaise fairsinge na roghanna atá ar fáil, baineann foirmlitheoirí leas as creat cinnidh struchtúrtha. Clúdaíonn an crann loighic seo a leanas na cásanna is coitianta:

1. An bhfuil an chomhdhúil in-ianaithe? → Sea: Déan foirmeacha salainn a mheas ar dtús (is tapúla, is costéifeachtaí). Scáileán ar a laghad 5-8 counterions. Má tá salann éagobhsaí nó neamhdhóthanach, téigh ar aghaidh go dtí céim 2.
2. An bhfuil logP > 3 agus tuaslagthacht < 100 µg/mL? → Tá: Déan measúnú ar LBF bog nó crua capsule geilitín . Rith scáileán cumas solubilization (modh croith-fhleascán le 10 bhfeithicil lipid). Mura leor an luchtú (<10 mg/mL), téigh ar aghaidh go dtí céim 3.
3. An bhfuil an leáphointe < 180°C agus an comhdhúil cobhsaí go teirmeach? → Tá: Déan machnamh ar HME le haghaidh ASD. Má dhíghrádaíonn an leáphointe > 200°C nó má dhíghrádaíonn cumaisc, bain úsáid as triomú spraeála ina ionad sin.
4. An feisteoir cuas maith é an comhdhúil le haghaidh cyclodextrins? (MW 200–800, logP 1–5, struchtúr timthriallach aramatach/ailfatach) → Tá: Léaráid tuaslagthachta céime le HP-β-CD. Léiríonn Ka > 500 M⁻¹ poitéinseal láidir casta.
5. Do gach ceann de na nithe thuas: Tá an fhoirm dosage deiridh beagnach i gcónaí a capsule geilitín crua nó bog le haghaidh luas le solúbthacht cliniciúil agus foirmlithe.

An bia beir leat is tábhachtaí: ná déan iarracht gach fadhb intuaslagthachta a réiteach le teicneolaíocht amháin. Comhcheanglaíonn na foirmlithe is fearr dhá nó trí mheicníocht - mar shampla, cáithnín éagruthach a nanasú laistigh d'fheithicil lipid, ansin seachadadh i capsule geilitín a rialaíonn nochtadh taise. Is minic a chruthaíonn an tsineirgíocht idir na cineálacha cur chuige seo feabhsuithe bith-infhaighteachta i bhfad níos mó ná an méid a bhaineann aon straitéis aonair amach léi féin.